Alberto Orfao, hematólogo: “Estamos trabajando en detectar el riesgo de leucemia 20 años antes de que aparezca”

Alberto Orfao (Lisboa, 65 años) es un investigador que no fuerza los titulares ni hace demasiadas concesiones a la simplificación de problemas complejos. Explica con precisión sus proyectos actuales y recuerda cómo ha cambiado la medicina en sus tres décadas de trayectoria, en parte, gracias a trabajos como el suyo. La Asociación Europea de Hematología le acaba de reconocer con el Premio a la Excelencia Investigadora por sus más de 800 artículos científicos en investigación hematológica y, en particular, por su aportación a la detección precoz de leucemias, un campo en el que también ha registrado 70 patentes que reflejan el carácter innovador del trabajo de su grupo.

En un hotel de Madrid, reconoce que, cuando comenzó su carrera, todos estos avances “eran impensables”. Ahora, trabaja para adelantarse más de quince años al diagnóstico de las leucemias y, quizá en el futuro, de otros tumores, con el fin de tratarlos antes de que provoquen ningún daño. La clave la busca en la linfocitosis de células B monoclonales (MBL), una afección asintomática por la que aparecen unos niveles elevados en sangre de clones de un tipo de linfocitos. Todas las personas que acaban desarrollando leucemia comienzan con esta MBL, algunos cuando aún no han cumplido los 50, pero solo unos pocos de quienes tienen estos clones acaba desarrollando la enfermedad. Ahora el objetivo es identificar a los que están realmente en riesgo.

Pregunta. Hay muchas personas que tienen MBL, pero muy pocas desarrollan después una leucemia. ¿Cómo se puede obtener valor diagnóstico de estos marcadores?

Respuesta. Queríamos desarrollar tecnología para detectar las enfermedades en estadios muy iniciales, pero cuando llegamos a esos estadios iniciales, vemos que casi todo el mundo tiene algo. La MBL empieza a aparecer a partir de los 40. La prevalencia entre 40 y 50 años es de un 5% de los adultos. Luego va subiendo, y cuando llegas a los 90, la prevalencia es de más de un 50%.

Y no solo estamos viendo MBL de células B, también de otros tipos de células. Hay un tipo de situación parecida para los linfocitos T, que se llama T-CUS, que estamos viendo en el 99% de las personas mayores. Entonces uno empieza a pensar: sí, es verdad que esa célula puede ser precursora de una leucemia, pero también puede ser una célula que, con la edad, es necesaria para que el sistema inmune funcione bien en las etapas más avanzadas de la vida.

Porque si todos los que llegan a los 100 años tienen ese tipo de clones, está claro que no significa que todos vayan a desarrollar una leucemia, sino que justamente los que viven mucho y tienen un sistema inmune más competente, son los que tienen este tipo de células.

Hemos empezado a buscar el significado de estas células y hemos podido demostrar que, al menos algunos de estos clones, están dirigidos frente a virus que casi todos tenemos desde pequeños, y que permanecen en el organismo a lo largo de toda la vida. Estas células parecen ser capaces de controlar esos virus. Es como si el sistema inmune dijera: “Vale, tengo virus latentes dentro, en vez de responder cada vez que los veo, me fabrico una célula experta, especializada, y así no distraigo al sistema inmune con esto que ya conozco”.

P. Entonces, ¿sería como un mecanismo de adaptación?

R. Exacto. Y esto sirve para decir que toda leucemia de este tipo de células B vienen de este estadio previo, de estos clones MBL. Pero como tanta gente sana los tiene y la gran mayoría no desarrollan leucemia, pensamos que son células que deben tener un papel fisiológico, es decir normal. El organismo actúa de forma inteligente y no es tonto, por decirlo de alguna manera.

Lo que parece es que esas células, en un individuo normal, empiezan a aparecer o a expandirse especialmente a partir de los 40. Y ahora, con la tecnología, las podemos ver. Pero para que se transformen en leucemia, tienen que intervenir otros factores.

P. ¿Tienen alguna pista sobre cuáles serían esos factores?

R. Lo estamos buscando, aunque los resultados que tenemos resultan a veces contradictorios. Por ejemplo, después de la pandemia hemos analizado una cohorte que ya habíamos estudiado antes, y estamos viendo que, 15 años después, los que tenían estas células se mueren más sobre todo por infecciones y cáncer. Por el contrario, en la pandemia mucha gente mayor ha fallecido. Y lo curioso es que los que no tenían estos clones fueron los que más murieron por infecciones, justo en ese periodo. Es decir, su sistema inmune no funcionaba tan bien en esa situación fuera de lo común como fue la pandemia. Parecería que tener estas células te podría proteger en ciertos contextos poco habituales, pero no en otras situaciones en las que sí parece claro que los que tienen estos clones tienen un sistema inmune que no funciona tan fino. Aunque no sea necesariamente por progresión a leucemia. Hemos visto algún caso que sí ha progresado a leucemia, en el que detectamos clones MBL a los 60 años y que acabó desarrollando una leucemia a los 84, por ejemplo. Pero en la gran mayoría esto no ocurre.

Seguimos investigando ahora qué factores hacen que algunos progresen a leucemia. Hemos encontrado algunas características de las células que podrían reducir ese grupo de riesgo a un 10%. Nuestra hipótesis actual es que hay células que podrían encontrarse en una situación de estimulación continua mediada por señales habituales del ambiente —no infecciones graves, sino señales habituales— y eso hace que crezcan más.

También parece que en los individuos en los que estas células crecen más, su sistema de defensa a nivel de barreras (intestinal, respiratoria) podría estar más debilitado. Es decir, en vez de defenderte antes de que entre algo, lo hace después de que haya atravesado la primera barrera de defensa. Entonces tu sistema inmune se ve obligado a responder internamente a estímulos que normalmente no llegarían a entrar al organismo, y eso podría facilitar la estimulación de estos clones. Ese crecimiento va asociado claramente a la aparición de las alteraciones genéticas típicas de la leucemia. En algunos casos, ese crecimiento se dispara, quizá porque esas alteraciones se acumulan en combinaciones únicas.

Ahí es donde estamos ahora, intentando descifrar ese puzzle. Lo que sí sabemos con seguridad es que es la presencia de pequeños clones de células idénticas a las que vemos en el estadio de leucemia es muy frecuente. Tan frecuente que casi podemos decir que es normal ya que si vives mucho, vas a tener estos clones. Y si fueran normales, deben tener una función que aún desconocemos.

También estamos seguros de algo más: nadie tiene una leucemia de este tipo sin haber tenido antes estas células. Así que son el origen necesario. Si no las tienes, no vas a tener ese tipo de leucemia.

Son esas células las que se transforman en tumorales. ¡Ese salto existe! Y vemos que esa célula crece con los años, pero no a una velocidad que necesariamente no deriva en leucemia, aunque vivas 100 años. Tiene que haber factores que desencadenen un crecimiento más rápido.

P. Junto al posible valor diagnóstico, entiendo que si se llega a conocer bien este rompecabezas, ¿se plantea también la posibilidad de tener algún control sobre esa transformación? Algún mecanismo de bloqueo que pueda prevenir la enfermedad.

R. Incluso podría haber tratamientos con muy poca toxicidad, que podrían administrarse a sujetos sanos en riesgo. Pero, para eso, primero hay que identificar bien al grupo de riesgo. En los estadios iniciales, incluso de leucemia, la gente está bien. Se hacen un análisis de sangre y se detecta la enfermedad. Y como se trata de estadios tan iniciales, no se administra un tratamiento: se adopta una actitud de “esperar y ver”. Algunos progresan rápido, otros no.

En esos estadios tempranos ya de leucemia, dentro del consorcio ECRIN-M3 (Early Cancer Research Initiative Network) financiado por la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer (y Loterías), junto a sus homólogas de Italia y del Reino Unido, hemos desarrollado modelos predictivos. Te diagnostico hoy, no necesitas tratamiento, pero con esos modelos puedo establecer una probabilidad de, por ejemplo, el 90%, de que en cinco o 10 años, tampoco lo vas a necesitar.

En otros casos sí se podría establecer una estrategia preventiva, cuando la probabilidad de progresar es alta: 70% al cabo de un año, por ejemplo. En los ochenta, el diagnóstico se daba cuando alguien se sentía mal, iba al médico, y se encontraba la leucemia ya desarrollada y habitualmente avanzada. Ahora, con análisis de sangre rutinarios, se detecta antes. Pero si no hay síntomas, no se trata inmediatamente. Cada vez más queremos anticiparnos. Si sabemos quién se va a poner mal, igual podemos intervenir antes. Incluso en individuos sanos con MBL de alto recuento podríamos plantearlo. Y seguro que va a haber ensayos clínicos en ese sentido.

Donde estamos trabajando es en estadios aún anteriores: 20 años antes de que el pase a leucemia ocurra. Eso importa sobre todo para gente joven. En alguien de 80 años no tiene mucho sentido. Pero en adultos de 20 o 30 años, quizás sí. Por eso hemos empezado hace unos años estudios en adultos desde los 18.

P. ¿Esta tecnología se podría aplicar también a tumores sólidos?

R. Claro. Hoy pensamos que es el tóxico el que induce la alteración genética. Pero podría ocurrir también que la célula, como entidad inteligente, responda al tóxico creando mecanismos de protección. Células resistentes, difíciles de eliminar, que crecen, solo a veces de forma descontrolada. Esas últimas son las tumorales.

Esto cambia completamente la forma de entender el tratamiento. Si queremos frenar la progresión, hay que tener en cuenta mecanismos fisiológicos, no solo de reparación de ADN sino también de modificación del ADN.

P. ¿Qué piensa del futuro del diagnóstico, de la medicina de precisión?

R. La medicina de precisión, ha contribuido a avances notables y numerosos. No obstante, la medicina de precisión actual debería cambiar de nombre. Hoy la medicina de precisión se identifica con análisis masivos, de muchos parámetros, con la esperanza de encontrar alguno o algunos que sea, o sean, clave. Esos análisis masivos son justo lo contrario de lo que significa precisión. Tenemos que dar el salto a lo que yo llamaría medicina de ultraprecisión: identificar las células responsables de una enfermedad, aunque estas estén en un tejido muy concreto y en muy baja cantidad.

Con las herramientas actuales de la medicina de precisión, nada de esto de que hablamos se ve. Está por debajo del umbral de detección. La medicina de precisión es como mirar un mapa mundial y ver solo lo que está por encima del agua y con frecuencia con muy poca resolución. Pero la enfermedad puede estar en el fondo del océano. Necesitamos herramientas mucho más sensibles, de ultraprecisión.

Estoy seguro de que eso va a llevar a reclasificar o identificar mecanismos de enfermedades, quizás de muchas enfermedades. Es el caso reciente de la anafilaxia: ahora sabemos que muchos pacientes tienen una mutación que activa una célula concreta, y eso parece que podría explicar por qué se produce una reacción diferente por parte de esa célula que llevaría a síntomas mucho más severos que los que, por ejemplo, podemos ver en una respuesta alérgica o atópica habitual al mismo medicamento o estímulo.

P. Hay una última pregunta, que no está relacionada directamente con su investigación, pero sí con el prestigio académico de la institución en la que trabaja. Como sabe, nuestro periódico ha informado sobre el fraude académico del rector de la Universidad de Salamanca. Gente de tanto prestigio como usted, ¿cómo vive que su rector tenga 75 artículos retirados de revistas científicas?

R. Yo creo que el investigador y el profesor universitario deben tener una ética más allá de normas y leyes, que también es bueno que existan, dígase de paso. Aunque uno no busque los reconocimientos, como el premio con el que empezamos esta charla, lo más gratificante de la investigación es ver que lo que has descrito como grupo se usa y es útil. Que otros lo reproducen. La sociedad debe ser capaz de evaluar esto más allá de las personas concretas. Lo importante en estos casos concretos es, sin duda, poder conocer la verdad, y que se sepa con transparencia qué ha ocurrido y por qué. Yo estoy orgulloso de cada uno de los miembros del grupo, no solo por los resultados de la investigación, sino también por la rigurosidad de la misma y no haber tenido nunca una retractación después de más de 800 trabajos publicados.

P. Precisamente por eso. Usted, que nunca ha tenido una retracción, ¿se siente cómodo teniendo como máximo representante de tu institución a alguien en esa situación?

R. No es cómodo, claro, aunque sea un rector elegido por una mayoría absoluta y que espero dinamice la institución. Personalmente pienso que lo importante en este tipo de situaciones es que se sepa exactamente qué ha pasado, por qué y cómo. Y que todo eso salga a la luz de la forma más transparente posible, para que podamos entender realmente lo que ha ocurrido y poder sobre todo contribuir a que no se repitan ese tipo de situaciones. Sin esa explicación clara, lo lógico es que las dudas persistan más allá de lo que sería deseable. Creo que es algo que habría que aplicar de forma incluso más generalizada a otros ámbitos de la vida pública, siempre y particularmente en estos momentos en los que asistimos perplejos a tantas situaciones de dudoso comportamiento ético.